Testosteronpropionaat is de eerste testosteronester die in de brede klinische praktijk terechtkwam. De moderne andrologie begon eigenlijk hiermee, en de geschiedenis van androgeendoping begon hiermee. De redactie volgde het pad van dit molecuul van de laboratoria van de jaren dertig tot moderne klinische richtlijnen en de WADA Prohibited List.
Achtergrond: van extracten tot puur hormoon
De belangstelling voor de 'mannelijke kracht' van testikels gaat terug tot de oudheid, maar de wetenschappelijke geschiedenis begint meestal in 1889, toen de Franse fysioloog Charles-Edouard Brown-Séquard de verjongende effecten rapporteerde van het injecteren van zichzelf met testisextract van dieren. Moderne onderzoekers zijn van mening dat de werkelijke hoeveelheid van het hormoon in dergelijke extracten niet voldoende was en dat het effect voornamelijk psychologisch van aard was.
Niettemin lanceerde het Brown-Séquard-rapport een golf van ‘organotherapie’ en de zoektocht naar een actief principe. Tijdens de eerste decennia van de 20e eeuw hebben fysiologen bewezen dat castratie atrofie van secundaire geslachtskenmerken bij dieren veroorzaakt, en dat de introductie van extracten dit gedeeltelijk compenseert. Het moest nog worden begrepen welke stof verantwoordelijk is voor deze effecten.
De doorbraak vond plaats in 1935. De groep van Ernst Laqueur in Amsterdam, die samenwerkte met het farmaceutische bedrijf Organon, isoleerde een kristallijn hormoon uit de testikels van stieren en noemde het 'testosteron'. In hetzelfde jaar beschreven Adolf Butenandt in Duitsland en Leopold Ružička in Zwitserland onafhankelijk van elkaar de chemische synthese van testosteron uit cholesterol.
Butenandt en Ružička deelden de Nobelprijs voor Scheikunde van 1939. Butenandt werd onderscheiden voor onderzoek aan geslachtshormonen, Ružička voor onderzoek aan polymethylenen en hogere terpenen. Hun werk aan hormoonchemie maakte productie op grotere schaal mogelijk, zonder enorme hoeveelheden dierlijk materiaal. De volgende praktische vraag was hoe testosteron langer in het lichaam kon werken.
De geboorte van ester: waarom propionaat nodig was
Farmacologen stuitten al snel op een probleem: puur testosteron wordt bij inname in de lever vernietigd en na injectie zeer snel uitgescheiden. Om een stabiel effect te verkrijgen waren meerdere injecties gedurende de dag nodig, wat voor de behandeling onaanvaardbaar is. De oplossing was verestering: het hechten van een vetzuurresidu aan een molecuul.
Ester met propionzuur bleek een succesvolle eerste stap. Opgelost in olie vormde het een depot in de spier, waaruit het hormoon gedurende enkele dagen vrijkwam. Al eind jaren dertig verscheen testosteronpropionaat op de markt, vooral onder de handelsnaam "Testoviron" van het bedrijf Schering, en werd het de standaard voor androgeentherapie voor de komende twintig jaar.
Tegelijkertijd werden de tekortkomingen van het nieuwe medicijn vrij snel duidelijk. De injecties moesten twee tot drie keer per week worden gedaan, waren pijnlijk en de hormoonspiegel in het bloed schommelde van hoog naar laag. Voor een patiënt met een levenslange testosterontekort was zo'n regime uitputtend, dus ging de zoektocht naar langere esters door.
In de jaren vijftig kwamen testosteron enanthaat en cypionaat met langere koolstofketens in de praktijk, waardoor injecties om de 2 à 3 weken mogelijk waren. Propionaat verloor geleidelijk de status van het belangrijkste medicijn, hoewel het niet verdween: het werd opgenomen in de gecombineerde mengsels van esters, waarvan de bekendste "Sustanon" werd, waar het verantwoordelijk is voor het snelle begin van de werking.
Medisch gebruik in verschillende tijdperken
De belangrijkste indicatie vanaf het begin was mannelijk hypogonadisme, een aandoening waarbij de testikels niet voldoende testosteron produceren vanwege aangeboren of verworven oorzaken. Voor dergelijke patiënten maakte propionaat het voor het eerst mogelijk om de puberteit kunstmatig te induceren, het libido, de spiermassa en secundaire geslachtskenmerken te herstellen.
Halverwege de 20e eeuw werden androgenen, vooral propionaat, ook bij vrouwen gebruikt. Ze werden voorgeschreven voor gevorderde borstkanker, en plaatselijke vormen van testosteronpropionaat werden gebruikt voor sommige ziekten van de vulva. In de loop van de tijd verschenen er effectievere en veiligere methoden, en deze indicaties verloren hun relevantie vanwege viriliserende bijwerkingen.
| Periode | Typische medische toepassingen | Huidige status |
|---|---|---|
| Jaren 1930–1950 | Hypogonadisme, vertraagde puberteit | Indicaties blijven behouden, maar langere esters en gels worden vaker gebruikt |
| Jaren 1940–1960 | Gevorderde borstkanker bij vrouwen | Vervangen door moderne hormonale en gerichte therapie |
| Midden 20e eeuw. | Lokale behandeling van bepaalde ziekten van de vulva | Vervangen door effectievere middelen |
| Vanaf de jaren 1950 | Bestanddeel van estermengsels | In sommige landen worden nog steeds mengsels geproduceerd |
Tegenwoordig beschouwen de klinische richtlijnen van de Endocrine Society (2018) injecteerbare esters als een van de opties voor vervangingstherapie, maar daarvan is propionaat het minst geschikt. In de meeste landen geven artsen de voorkeur aan enanthaat-, cypionaat-, undecanoaat- of transdermale gels, die voor een gelijkmatiger hormoonprofiel zorgen.
Propionaat is echter van historisch belang voor de wetenschap. Het was daarop dat in het midden van de 20e eeuw de fundamentele effecten van androgenen op de stikstofbalans, spierweefsel en hematopoëse werden bestudeerd, en in de experimentele endocrinologie blijft het nog steeds een veelgebruikt hulpmiddel bij experimenten met dieren.
Van kliniek tot sport: het begin van androgene doping
De geschiedenis van doping, zoals gereconstrueerd door Kanayama en Pope (2018), hangt nauw samen met de eerste testosteronpreparaten. Volgens berichten gebruikten Sovjet-gewichtheffers in de jaren vijftig al testosteron, wat de Amerikaanse arts John Ziegler stimuleerde om te experimenteren met androgenen en later tot het verschijnen van methandienone.
In de jaren zestig en zeventig werd het gebruik van anabole steroïden wijdverspreid onder krachtsporters, werpers en later bodybuilders. De korte propionaatester had een specifiek "voordeel" voor atleten: de perceptie dat het sneller wordt uitgescheiden en gemakkelijker te verbergen is voor controle. Moderne analysemethoden hebben deze logica onjuist gemaakt.
Belangrijkste mijlpalen op het gebied van regelgeving:
- Jaren 70 - Het Internationaal Olympisch Comité voegde anabole steroïden toe aan de lijst met verboden stoffen en introduceerde testen.
- Jaren 80 — er verschijnt een methode voor het detecteren van exogeen testosteron op basis van de verhouding tussen testosteron en epitestosteron.
- 1999 — Het Wereldantidopingagentschap (WADA) werd opgericht.
- Vanaf de jaren 2000 — de praktijk omvat isotopenmassaspectrometrie en het biologische paspoort van de atleet.
Een apart tragisch hoofdstuk in de geschiedenis is het staatsdopingprogramma van de DDR, gedocumenteerd door Franke en Berendonk (1997). Androgenen, waaronder testosteronpreparaten, werden aan atleten, waaronder minderjarige meisjes, gegeven, vaak zonder hun geïnformeerde toestemming. De gevolgen voor de gezondheid van sommige deelnemers verschenen decennia later.
Moderne status en lessen uit de geschiedenis
Momenteel is testosteronpropionaat in een aantal landen nog steeds een geregistreerd medicijn, voornamelijk als onderdeel van gecombineerde geneesmiddelen. Het is receptplichtig en, in veel rechtsgebieden, een gereguleerde stof. Op de WADA-verboden lijst behoren testosteron en al zijn esters tot sectie S1 en zijn te allen tijde verboden.
De geschiedenis van propionaat laat zien hoe nieuwe toedieningsvormen het behandelingsgemak veranderden: van frequente propionaatinjecties naar langwerkende undecanoaatinjecties of dagelijks aangebrachte gels. Het interval is productafhankelijk; voor Nebido noemt de productinformatie doorgaans 10–14 weken in de onderhoudsfase, geen maandelijkse standaard.
Ten tweede kwam het inzicht in de risico's veel later dan het massale gebruik. Systematische gegevens over het effect van suprafysiologische doses op het hart, de lipiden, het bloed en de vruchtbaarheid verschenen pas aan het einde van de 20e en het begin van de 21e eeuw, terwijl de 'ervaring' van atleten decennialang werd verzameld zonder medische controle.
Ten derde leert de geschiedenis dat we voorzichtig moeten zijn met 'snelle' beslissingen. Het idee dat de korte werkingsduur van propionaat het veiliger of ongrijpbaarder maakt, bestaat al heel lang, maar geen van deze mythen wordt ondersteund door klinische gegevens of de praktijk van antidopinglaboratoria.
Redactionele conclusies
Testosteronpropionaat werd de eerste praktische manier om synthetisch testosteron aan het lichaam van de patiënt af te geven en legde de basis voor moderne hormoonsubstitutiesterapie. Het ontstaan ervan werd mogelijk gemaakt door de isolatie en synthese van testosteron in 1935.
De nadelen van propionaat – frequente pijnlijke injecties en fluctuerende hormoonspiegels – stimuleerden de ontwikkeling van langere esters en latere transdermale vormen. In de kliniek maakte het plaats voor deze medicijnen, maar verdween niet uit de farmacopeeën.
Parallel aan de medische geschiedenis ontwikkelde zich de geschiedenis van doping, waarin propionaat een prominente rol speelde. Het leidde tot de oprichting van een antidopingsysteem en de accumulatie van kennis over de werkelijke risico’s van androgenen.
Voor een diepere duik raden we onze artikelen aan: 'De geschiedenis van testosteron enanthaat en zijn medische toepassingen', 'Testosteronpropionaat en vrouwen: de risico's van virilisatie' en 'Testosteronpropionaatmythen: wat waar is en wat niet.'
Lijst met gebruikte literatuur
- Nieschlag E, Nieschlag S. The history of discovery, synthesis and development of testosterone for clinical use. Eur J Endocrinol. 2019;180(6):R201–R212.
- Nieschlag E, Nieschlag S. Testosterone deficiency: a historical perspective. Asian J Androl. 2014;16(2):161–168.
- David K, Dingemanse E, Freud J, Laqueur E. Über krystallinisches männliches Hormon aus Hoden (Testosteron), wirksamer als aus Harn oder aus Cholesterin bereitetes Androsteron. Hoppe-Seylers Z Physiol Chem. 1935;233:281–282.
- Kanayama G, Pope HG Jr. History and epidemiology of anabolic androgens in athletes and non-athletes. Mol Cell Endocrinol. 2018;464:4–13.
- Franke WW, Berendonk B. Hormonal doping and androgenization of athletes: a secret program of the German Democratic Republic government. Clin Chem. 1997;43(7):1262–1279.
- Bhasin S, Brito JP, Cunningham GR, et al. Testosterone therapy in men with hypogonadism: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(5):1715–1744.
- World Anti-Doping Agency. Prohibited List. Montreal: WADA; акÑÑалÑна ÑедакÑÑÑ.
