Enclomifeen is een gezuiverd trans-isomeer van clomifeen dat is ontwikkeld als oraal middel om het endogene testosteron bij mannen te verhogen. De redactie legt uit op welke receptoren het molecuul inwerkt, waarom het de spermatogenese niet remt en hoe het verschilt van het gebruikelijke clomifeen.
Wat is enclomifeen
Enclomifeen is het trans-isomeer van clomifeen. Het gebruikelijke clomifeencitraat dat in de voortplantingsgeneeskunde wordt gebruikt, is een mengsel van twee geometrische isomeren: enclomifeen (ongeveer 60%) en zuclomifeen (ongeveer 40%). Deze moleculen hebben dezelfde chemische samenstelling, maar een verschillende ruimtelijke rangschikking van groepen atomen, en daarom interageren ze anders met oestrogeenreceptoren.
Het idee om enclomifeen in een apart medicijn te scheiden ontstond uit een simpele observatie: dit isomeer is verantwoordelijk voor de anti-oestrogene werking in de hypothalamus, die de productie van gonadotropines stimuleert. Zuclomifeen daarentegen heeft een zwakke oestrogene activiteit en blijft veel langer in het lichaam.
Repros Therapeutics ontwikkelde enclomifeencitraat onder de handelsnaam Androxal als een orale behandeling voor secundair hypogonadisme bij mannen. Het medicijn onderging klinische fase II- en III-onderzoeken, maar kreeg nooit FDA-registratie, en het Europees Geneesmiddelenbureau weigerde in 2018 een vergunning voor het in de handel brengen.
In dit artikel richten de redacteuren zich specifiek op het werkingsmechanisme, dat wil zeggen hoe het molecuul de hormonale as beïnvloedt en hoe de werking ervan verschilt van clomifeen en testosteron.
Doelwit: oestrogeenreceptoren in de hypothalamus en hypofyse
Bij mannen wordt de productie van testosteron gereguleerd door de as hypothalamus-hypofyse-testikels. De hypothalamus scheidt het gonadotropine-releasing hormoon (GnRH) af, dat de hypofyse stimuleert om luteïniserende (LH) en follikelstimulerende (FSH) hormonen te synthetiseren. LH werkt op Leydig-cellen, die testosteron produceren, en FSH werkt op Sertoli-cellen, die zorgen voor spermatogenese.
Het systeem wordt geremd door negatieve feedback: wanneer testosteron en estradiol voldoende worden, verminderen de hypothalamus en de hypofyse de secretie. Bij mannen is estradiol, gevormd uit testosteron onder invloed van aromatase, een van de sterkste remmende signalen.
Enclomifeen bindt zich competitief aan oestrogeenreceptoren in de hypothalamus en de hypofyse en blokkeert deze. De hersenen ontvangen een "vals" signaal over het tekort aan oestrogenen en verhogen de uitscheiding van GnRH, en dus van LH en FSH. Het resultaat is een toename van de productie van eigen testosteron door de testikels.
Het is van fundamenteel belang dat enclomifeen geen hormoon van buitenaf toevoegt, maar het lichaam dwingt om meer van zijn eigen hormoon te produceren. Daarom wordt het testosteronniveau tegen zijn achtergrond bepaald door de reserve van de testikels en gaat in de regel niet verder dan het fysiologische bereik.
Effecten op spermatogenese: een belangrijk verschil met testosteron
Testosteronvervangingstherapie verhoogt effectief het niveau van het hormoon in het bloed, maar onderdrukt via hetzelfde feedbackmechanisme LH en FSH. Als gevolg hiervan neemt het intratesticulaire testosteron, dat nodig is voor de spermatogenese, af en kan het aantal spermatozoa dalen tot het punt van azoöspermie. Dat is de reden dat de richtlijnen van de Endocrine Society en de American Urological Association geen testosteronsubstitutiesterapie aanbevelen voor mannen die een vaderschap plannen.
Enclomifeen heeft het tegenovergestelde effect: door LH en FSH te verhogen ondersteunt het zowel intratesticulair testosteron als spermatogenese. Dit werd aangetoond in een onderzoek van Kaminetsky et al (2013), waarin enclomifeen werd vergeleken met testosterongel, en in een gerandomiseerde fase II-studie van Wiehle et al (2014).
In Kim, McCullough en Kaminetsky (2016), samengevoegde gegevens uit een fase III-onderzoek bij zwaarlijvige mannen met secundair hypogonadisme, verhoogde enclomifeen het testosteron en behield het de spermaconcentratie, terwijl testosterongel dit verlaagde. De auteurs formuleerden het concept van "herstel in plaats van vervanging".
Benadrukt moet worden dat deze onderzoeken betrekking hadden op mannen met secundair hypogonadisme, en niet op gezonde personen of voormalige gebruikers van anabole steroïden. Extrapolatie van de resultaten naar andere groepen vereist voorzichtigheid.
Enclomifeen versus clomifeen: farmacologische verschillen
Het belangrijkste theoretische voordeel van enclomifeen is de afwezigheid van zuclomifeen. Deze laatste heeft een veel langere halfwaardetijd, accumuleert bij langdurig gebruik en heeft een gedeeltelijke oestrogene activiteit. Sommige onderzoekers verklaren met zijn bijdrage enkele van de bijwerkingen van clomifeen, vooral psycho-emotionele.
| Kenmerken | Clomifeencitraat | Enclomifeen |
|---|---|---|
| Samenstelling | Een mengsel van trans- en cis-isomeren | Alleen trans-isomeer |
| Werking in de hypothalamus | Antagonist (vanwege enclomifeen) | Antagonist |
| Oestrogene activiteit | Aanwezig (vanwege zuclomifeen) | Minimaal |
| Eliminatie | Zuclomifeen hoopt zich op | Relatief snel, halfwaardetijd ongeveer 10 uur |
| Regulatoire status bij mannen | Off-label | Niet FDA- en EMA-geregistreerd |
De kortere halfwaardetijd betekent dat de concentraties van enclomifeen zich niet zoveel ophopen als de concentraties van zuclomifeen wanneer clomifeen wordt ingenomen. In theorie maakt dit het effect voorspelbaarder en sneller ongedaan te maken na het stoppen.
Er moet echter rekening mee worden gehouden dat er geen directe grote vergelijkende onderzoeken zijn tussen enclomifeen en clomifeen met klinische eindpunten. De meeste argumenten vóór enclomifeen zijn eerder farmacologisch dan uit klinisch onderzoek bewezen voordelen.
Bovendien bestaat er een tegenovergestelde hypothese: de gedeeltelijke oestrogene werking van zuclomifeen kan een bepaalde waarde hebben, bijvoorbeeld voor botweefsel. Hoe klinisch belangrijk dit is, is momenteel onbekend.
Mechanismelimieten en regelgevingscontext
Net als clomifeen kan enclomifeen alleen werken als de hypothalamus, de hypofyse en de testikels op stimulatie kunnen reageren. Bij primair hypogonadisme, wanneer de testikels zelf zijn aangetast en de LH al hoog is, heeft het mechanisme geen enkel nut.
Een aparte vraag is of de toename van testosteron in laboratoriumtests zich vertaalt in echte klinische verbetering. Het onvoldoende bewijs van klinisch voordeel, samen met veiligheidsproblemen, werd een van de redenen voor de weigering van het EMA om het medicijn in 2018 te registreren.
Het gebrek aan registratie betekent dat er geen officieel goedgekeurd enclomifeenproduct met gegarandeerde kwaliteit op de markt is. Producten die via internet worden verkocht als ‘onderzoekschemicaliën’ of die door bereidingsapotheken worden vervaardigd, zijn niet geregistreerd en kunnen qua samenstelling en zuiverheid variëren.
Belangrijk voor atleten is dat enclomifeen als isomeer van clomifeen door het WADA verboden is onder de sectie hormoon- en metabolische modulatoren en permanent verboden is.
Redactionele conclusies
Enclomifeen is een trans-isomeer van clomifeen, dat oestrogeenreceptoren in de hypothalamus en hypofyse blokkeert, LH en FSH verhoogt en zo de productie van eigen testosteron stimuleert zonder de spermatogenese te remmen.
Het verschilt van clomifeen door de afwezigheid van zuclomifeen met een lange eliminatieperiode en gedeeltelijke oestrogene werking. Het is farmacologisch aantrekkelijk, maar de voordelen op klinische eindpunten zijn nog niet bewezen.
Het medicijn is niet geregistreerd in de VS of de EU, dus elk gebruik is alleen mogelijk binnen de grenzen van klinische onderzoeken of onder de verantwoordelijkheid van een arts, rekening houdend met de lokale wetgeving.
We raden u ook aan om vertrouwd te raken met ons materiaal over de medische indicaties en de geschiedenis van de regelgeving voor enclomifeen, de bijwerkingen ervan, evenals het werkingsmechanisme en de mythen over clomifeen.
Lijst met gebruikte literatuur
- Hill S, Arutchelvam V, Quinton R. Enclomiphene, an estrogen receptor antagonist for the treatment of testosterone deficiency in men. IDrugs. 2009;12(2):109–119.
- Kaminetsky J, Werner M, Fontenot G, Wiehle RD. Oral enclomiphene citrate stimulates the endogenous production of testosterone and sperm counts in men with low testosterone: comparison with testosterone gel. J Sex Med. 2013;10(6):1628–1635.
- Wiehle RD, Fontenot GK, Wike J, et al. Enclomiphene citrate stimulates testosterone production while preventing oligospermia: a randomized phase II clinical trial comparing topical testosterone. Fertil Steril. 2014;102(3):720–727.
- Kim ED, McCullough A, Kaminetsky J. Oral enclomiphene citrate raises testosterone and preserves sperm counts in obese hypogonadal men, unlike topical testosterone: restoration instead of replacement. BJU Int. 2016;117(4):677–685.
- Earl JA, Kim ED. Enclomiphene citrate: a treatment that maintains fertility in men with secondary hypogonadism. Expert Rev Endocrinol Metab. 2019;14(3):157–165.
- Bhasin S, Brito JP, Cunningham GR, et al. Testosterone therapy in men with hypogonadism: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(5):1715–1744.
- European Medicines Agency. Refusal of the marketing authorisation for Enclomiphene Citrate (enclomifene): outcome of re-examination / assessment report. EMA; 2018.
- World Anti-Doping Agency. The World Anti-Doping Code International Standard: Prohibited List. Montreal: WADA; акÑÑалÑна ÑедакÑÑÑ.
